近日，中药品质与效能国家重点实验室（培育）谭仁祥教授团队在化学领域国际知名学术期刊Angew. Chem. Int. Ed.（IF: 15.336，Q1）在线发表中药成分合成生物学制备最新研究成果。

中药有效成分的合成积累随气候等生长相关条件的变化而变化，故有“中药时灵时不灵“之困惑、“中医将亡于中药”之忧虑，建立中药成分的标准化制备方法迫在眉睫。但绝大多数中药成分的生物合成途径至今无法知晓，对其调控无从下手。一个典型代表就是金丝桃素（hypericin），它是贯叶连翘(Hypericum perforatum L.)的功效成分，具抗肿瘤、抗病毒等活性，但因结构复杂、化学合成难，生物合成途径不详等原因，其来源保障问题至今无解。

谭仁祥教授团队从金丝桃素独特结构出发，巧妙编辑相关微生物的合成步骤，创建了金丝桃素的合成生物学制备策略，实现了金丝桃素的标准化（或发酵法）生产（43.1 mg/L）。

       该团队揭示了P450氧化酶RugG可催化大黄素偶联，形成天精（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14218；第一作者：韩云宾、白为；通讯作者：谭仁祥）。随后通过异源表达、基因敲除及底物投喂（大黄素、大黄素蒽酮（EA）、天精、大黄素二蒽酮（EB））等方法，发现EB是金丝桃素生物合成的关键前体，而EB是由EA自发氧化聚合而成的。

       为建立金丝桃素的合成生物学制备策略，作者对Cladosporium fulvum ACCC37291进行基因突变，筛选获得了EB高效表达的突变体。随后尝试了RugG异源表达菌株与EB高产株的共培养，成功合成了金丝桃素；特别是将AO-rugG与ΔclaM共培养，原金丝桃素高达5.66 mg/L。

      为进一步提高金丝桃素产率，作者用rugG基因去替换ACCC37291菌株的claM基因，获得的ΔclaM-rugG菌株，金丝桃素产率显著提高。再结合发酵工艺优化和光催化方法，用该改良菌株实现了金丝桃素的高效生物合成（43.1 mg/L）。

      总之，该团队提出了目标结构导向的微生物合成步骤重组策略，实现了金丝桃素等植物成分的合成生物学制备方法。此法无需揭示成分在来源植物中的生物合成途径，直接为其提供了”超自然“的来源保障捷径，向中药成分的标准化生产目标迈出了坚实一步。

    南京中医药大学中药品质与效能国家重点实验室（培育）副教授吴薛明和博士生关秋艳是本论文共同第一作者，谭仁祥教授是唯一通讯作者，南京中医药大学为第一通讯单位。该研究获得国家重点研发计划（2018YFC1706201）、国家自然科学基金重大项目（81991524）和面上项目（82174089）的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202114919